Drugi svjetski rat donosi Makedoniji novo ropstvo, fašističku okupaciju, nove podjele i prekrojavanja. Napad naci-fašističke ratne mašinerije od šestog aprila 1941. godine na Jugoslaviju nije poštedila ni makedonske gradove Skopje i Štip. Poslije aprilskog rata, teritorija Makedonije, u razbijenoj Jugoslaviji, nalazi se u kandžama nacističke Italije i Bugarske. Zapadni dio njene teritorije ulazi u sastavu tzv. Velike Albanije koja se nalazi pod italijanskom protektoratu. Bugarska dobija veći dio Vardarskog i Egejskog dijela Makedonije, a pod direktnom njemačkom vlašću ostaje centralni dio. U periodu od aprila do septembra 1941. godine počinju pripreme za oružani ustanak. Mjesni komiteti KPJ-a u Prilepu, Tetovu i Kumanovu, u toku Aprilskog rata, donose odluke za prikupljanje oružja i municije. Prve forme otpora su diverzanske akcije na vitalnim objektima, a značajnije su ona sa Bugarskom vojskom na pruzi Veles-Prilep kod tunela Bogomile i štamparija PK KPJ-a, smještena u kući na padinama planine Vodna kod Skoplja. Sa formiranjem Ratne komisije u junu i Pokrajinskog ratnog štaba u septembru 1941. godine, pojavljuju se i prvi partizanski odredi: Skopski, Prilepski i Kumanovski, sa oko stotinu boraca.
Pravu veličinu i riješenost makedonski narod manifestuje 11.10.1941. godine kada u oružanim akcijama u Prilepu i Kumanovu označava organizovani početak oružane borbe u Makedoniji koja ulazi u red zemalja koji se suprotstavljaju fašističkom okupatoru, sa nadom da na kraju tog puta ostvare svoj vijekovni ideal formiranje samostalne, nezavisne i obedinjene države.
U toku 1942. godine djeluje 11 partizanskih odreda, a za njihovo učvrščavanje i omasovljavanje ubrzano rade PK KPJ-a za Makedoniju i Pokrajinski ratni štab koji prerasta u Glavni štab NOV-a i POM-a.